تاکنون پروتکل‌های زیادی برای پیوند متقابل کلاژنCXL پیشنهاد شده است، اما تکیه‌گاه اصلی همه همان است که توسط Wollensak نشان داده شده است. در محیط‌های استریل، پس از ریختن قطره بی حسی چشم، 8میلی‌متر مرکزی اپیتلیوم قرنیه خواهد شد. محلول ریبوفلاوین 0.1 درصد، متشکل از 10 میلی گرم ریبوفلاوین-5-فسفات در 10 میلی لیتر دکستران 20 درصد، به مدت حدود 30 دقیقه (2 قطره هر 2 دقیقه) ریخته می شود.ریبوفلاوین به عنوان یک حساس کننده نور عمل می کند و باعث کاهش جذب UVA توسط قرنیه می شود. پس از 30 دقیقه از ریختن قطره تابش با UVA 370 نانومتر و 5.4 J/cm2 به مدت 5 تا 30 دقیقه اعمال می شود. در طول تابش، ریختن ریبوفلاوین (هر 2 دقیقه یک قطره) علاوه بر محلول نمک متعادل (هر 6 دقیقه برای مرطوب کردن قرنیه) ادامه خواهد یافت. از هر آسیبی اپیتلیال‌زدایی برای ایجاد یک انتشار یکنواخت ریبوفلاوین در داخل قرنیه انجام می‌شود.در مطالعات انسانی، نفوذ ریبوفلاوین به 300 میکرومتر قدامی محدود بود حتی با زمان استفاده طولانی‌تر و غلظت‌های بیشتر.پروتکل‌های دیگر شامل CXL بدون اپیتلیال زدایی، CXL با ریبوفلاوین در یک پاکت لیزر فمتوثانیه ایجاد شده، حذف اپیتلیال با لیزر اگزایمر و حذف مکانیکی اپیتلیال با ضخامت کامل گزارش شده است .
